Как противостоять вызову пандемии Этиотропные препараты против РНК-вирусов

По данным Роспотребнадзора, ОРВИ продолжают удерживать лидерство в структуре инфекционной заболеваемости человека в первую очередь вследствие пандемии COVID-19 и сезонных вспышек респираторных вирусных инфекций и остаются самой частой причиной первичного обращения пациентов за медицинской помощью. [1].

В России до пандемии COVID-19, ежегодно ОРВИ

и гриппом болели свыше 30 млн человек (10–15% трудоспособного населения). Ежегодный экономический ущерб от сезонного гриппа в России достигает 80% ущерба от всех инфекционных болезней [2]. Пандемия COVID-19 накладывается на сезонные ОРВИ, которые регистрируются круглогодично, отмечаются высокой трансмессивностью и контагиозностью. В структуре этиологии респираторных вирусных инфекций доля коронавирусов до пандемии была сопоставима с вирусами гриппа и составляла около 15%.

Поиск и внедрение в терапевтическую практику новых противовирусных препаратов являются первоочередной и в тоже время сложной задачей, обусловленной изменчивостью вирусного генома и как следствие, резистентностью к терапии.

В настоящее время, Coronaviridae (CoV) является одним из основных патогенов как человека, так позвоночных. Среди этого большого семейства выделяют инфекционные агенты, которые вызывают заболевания от легких форм воспаления верхних дыхательных путей до тяжелых; примером последних могут служить вспышки инфекций, MERS-CoV, SARSCoV, SARS-CoV2, представляющие наибольшую опасность для человека [2].

Зафиксированные в последнее время крупнейшая с начала пандемии вспышка COVID-19 в Китае, подъемы заболеваемости в США, Европе и Африке связаны с новой линией мутировавшего SARS-CoV-2 – омикроном ВА2.1. Наиболее опасные мутации делают вирус более трансмиссивным и способным уклоняться от иммунной системы и вакцин.

По оценкам датских исследователей, эффективное число воспроизводства омикрона в 3,19 раза больше, чем у дельта-штамм SARS-CoV-2. Риск заразиться COVID-19 возрос в 5 раз даже у тех, кто ранее уже перенес эту инфекцию и/или был вакцинирован. [2].

Вирус зачастую не выявляется при полимеразной цепной реакции (ПЦР) что, доказали исследователи из Сеченовского университета, сотрудники Имперского колледжа Лондона, Пизанского университета, Университета Отто фон Герике в Магдебурге и Оксфордского университета, которые провели масштабное исследование проблемы диагностики COVID-19 в России и других странах, изучив течение заболевания у 3,5 тыс. больных. В общей сложности тесты ПЦР «ошибались» более чем в половине случаев [2, 3].

Схожесть, размытость клинических проявлений COVID-19 и ОРВИ, риск развития тяжелых инфекционных и постинфекционных поражений органов и систем диктует необходимость поиска эффективных методов направленной этиотропной противовирусной терапии. Значительная часть пациентов может переносить COVID-19 субклинически, что, в свою очередь, представляется опасным в эпидемиологическом аспекте. COVID-19 как системное заболевание имеет дальнейшее развитие в виде постковидного синдрома. [4, 5].

Одним из методов борьбы с РНК-вирусами, к которым относятся возбудители большого числа ОРВИ, является прямое воздействие на РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp), что приводит к ингибированию вирусной репликации [6].

Одной из современных и наиболее изученных молекул, способных подавлять РНК-вирусы, является фавипиравир (6флуоро-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид). Он активен в отношении различных РНК-вирусов (гриппа, включая штаммы H1N1, H5N1, H7N9, аренавирусов, флавивирусов, альфавирусов и др.), что было продемонстрировано в клинических и экспериментальных исследованиях [2, 7, 8].

Активная форма фавипиравира селективно взаимодействует с RdRp, включается в формирующуюся цепь вирусной РНК или связывается с сохраненными доменами полимеразы, блокируя репликацию вирусной РНК, приводит к утилизации «дефектной» РНК и исчезновению вирусного генома. Вызываемый препаратом «фатальный» мутагенез у широко распространенных коронавирусов, а также ингибирование RdRp, описанное у других РНК-содержащих вирусов, позволяет рассматривать фавипиравир как универсальный ингибитор эпидемиологически значимых РНК-содержащих вирусов. [9, 10].

Зарегистрированный в России и широко используемый препарат прямого противовирусного действия Арепливир на основе фавипиравира, по данным клинических исследований, показал высокую эффективность и безопасность в сравнении со стандартной терапией у пациентов, госпитализированных с COVID-19 [11].

Результаты показали, что применение фавипиравира для лечения инфекции, вызванной коронавирусом SARSCoV-2, позволяет сократить период до наступления клинического улучшения в среднем на 4 дня по сравнению со стандартной терапией, достичь улучшения состояния легких, по данным компьютерной томографии (КТ), и элиминации вируса более чем у 90% пациентов; все это способствует ускорению выздоровления. Своевременное начало терапии фавипиравиром (Арепливир) способствует улучшению прогноза заболевания и снижению глобального социально-экономического бремени текущей пандемии [2, 11].
Предложенная во Временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (15-я версия) схема ранней и эффективной прямой этиотропной терапии фавипиравиром уже на амбулаторном этапе имеет приоритет и предотвращает развитие тяжелых форм инфекции [12].

Применение препарата Арепливир (фавипиравир) позволяет добиться положительной динамики у пациентов с ОРВИ (включая коморбидных пациентов) и приводит к быстрому регрессу катаральнолихорадочного синдрома.

Этиотропная терапия ОРВИ в условиях пандемии (при отрицательном тесте ПЦР на COVID-19) является обоснованной в контексте предотвращения прогрессирования заболевания до более тяжелой формы и развития угрожающих жизни состояний, минимизирует риск постинфекционных осложнений, снижает фармакоэкономическую нагрузку на систему здравоохранения и улучшает качество жизни пациента. [2,11].

1. URL: https://www.rospotrebnadzor.ru/about/info/news (date of access – 02.04.2022).

2. Е.П. Амон, Е.В. Эсауленко, А.В. Таганов, М.А. Ширяева, Е.Ю. Малинникова.Терапия острых респираторных вирусных инфекций в амбулаторной практике в условиях пандемии COVID‐19. Терапия. 2022; 3: 16– 28. Doi: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.3.XX‐XX

3. Munblit D., Nekliudov N., Bugaeva P. et al. Stop COVID cohort: An observational study of 3480 patients admitted to the Sechenov University Hospital Network in Moscow City for suspected coronavirus disease 2019 (COVID‐19) infection. Clin Infect Dis. 2021; 73(1): 1–11. https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciaa1535.

4. McArthur L., Sakthivel D., Ataide R. et al. Review of burden, clinical definitions, and management of COVID‐19 cases. Am J Trop Med Hyg. 2020; 103(2): 625– 38. https://dx.doi.org/10.4269/ajtmh.20‐0564.

5. Никифоров В.В., Орлова Н.В., Ломайчиков В.В. Острые респираторные вирусные инфекции в пандемию COVID‐19 в практике врача поликлиники. Медицинский алфавит. 2021; 11: 29–33. [Nikiforov V.V., Orlova N.V., Lomaychikov V.V. Acute respiratory viral infections in COVID‐19 pandemic in practice of polyclinic doctor. Meditsinskiy alfavit = Medical Alphabet. 2021; 11: 29–33 (In Russ.)].https://dx.doi.org/10.33667/2078‐5631‐2021‐11‐29‐33.

6. Granovskaya M.V., Zaslavskaya K.Ya., Balykova L.A., Pushkar D.Yu. COVID‐19 – a set of symptoms or a systemic pathology? Clinical lecture. Part 2. Areplivir (favipiravir) in the treatment of patients with coronavirus infection: back ground of use and first results. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie = Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2020; 3 (Suppl): 10–17 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.33029/2305‐3496‐2020‐9‐3S‐10‐17.

7. Rocha‐Pereira J., Jochmans D., Dallmeier K. et al. Favipiravir (T‐705) inhibits in vitro norovirus replication. Biochem Biophys Res Commun. 2012; 424(4): 777–80. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2012.07.034.

8. Zmurko J., Marques R.E., Schols D. et al. The viral polymerase inhibitor 7‐deaza 2’‐c‐methyladenosine is a potent inhibitor of in vitro Zika virus replication and delays disease progression in a robust mouse infection model. PLoS Negl Trop Dis. 2016; 10(5): e0004695. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pntd. 0004695.

9. Furuta Y., Takahashi K., Kuno‐Maekawa M. et al. Mechanism of action of T‐705 against influenza virus. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49(3): 981–86. https://dx.doi.org/10.1128/AAC.49.3.981‐986.2005.

10. Furuta Y., Komeno T., Nakamura T. Favipiravir (T‐705), a broad spectrum in hibitor of viral RNA polymerase. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017; 93(7): 449–63. https://dx.doi.org/10.2183/pjab.93.027.

11. Балыкова Л.А., Грановская М.В., Заславская К.Я. с соавт. Новые возможности направленной противовирусной терапии COVID‐19: результаты многоцентрового клинического исследования эффективности и без опасности применения препарата Арепливир. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020; 3: 16–29. [Balykova L.А., Granovskaya M.V., Zaslavskaya K.Ya. et al. New possibilities for targeted antiviral therapy for COVID‐19. Results of a multicenter clinical study of the efficacy and safety of us ing the drug Areplivir. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie = In fectious Diseases: News, Opinions, Training. 2020; 3: 16–29 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.33029/2305‐3496‐2020‐9‐3‐16‐29.

12. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID‐19)» (версия No 15 от22.02.2022). Минздрав России. Доступ: https://static 0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/ original/BMP_COVID‐19_V15.pdf (дата обращения – 02.04.2022). [Interim guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of a new coronavirus infection (COVID‐19)» (version No. 15 of 22.02.2022). URL: https://static‐0.minz drav.gov.ru/system/attachments/ attaches/000/059/392/original/BMP_COVID‐19_V15.pdf (date of access – 02.04.2022) (In Russ.)].